据国家癌症中心最新数据显示，伴随年龄的增长，国内肿瘤发病率呈上升趋势，并于 60 岁年龄组之后均大幅度上升，在 80-84 岁年龄组达到峰值，尽管近年来癌症渐渐呈现年轻化趋势，但从统计数据来看，60 岁以上的老年人仍是癌症的高发群体。ABT263是第一批通过有效激活凋亡渠道来清除SNC的衰老药物之一，它可以选择性地清除衰老细胞。

****2024 年 3 月 18 日， 来自法国和加拿大的科学家们在 Nature communications 上发表了研究论文 Senescence drives immunotherapy resistance by inducing an immunosuppressive tumor microenvironment 。该研究借助单细胞转录组学剖析，发现注射 ABT263 (Navitoclax) 可以逆转肿瘤微环境 (TME) 中骨髓细胞免疫抑制现象。

在体外实验中，研究发现消除上述骨髓细胞可以恢复 CD8+ T 细胞的增殖，并缓解体内的免疫治疗耐药性。

研究内容

研究职员构建了两种诱导衰老小鼠模型，以模拟恶性肿瘤病人在同意免疫治疗之前暴露于细胞毒性药物的状况。发现消除 p16+ 细胞可以恢复 αPD-L1 的效果，同时提升小鼠的存活率，即人工去除小鼠体内衰老细胞能够帮助恢复免疫治疗成效。

接着，在明确电离辐射诱导（TBI）的衰老很大地损害了小鼠的免疫细胞功能这一科学问题后，该研究通过流式细胞术监测了肿瘤中的免疫细胞浸润状况。发现衰老通过影响TME进而限制肿瘤内 CD8+ T细胞的扩张，最后破坏 αPD-L1 免疫治疗成效。

最后，研究职员通过单细胞转录组学对小鼠的TME组成进剖析。同时用阻断抗体去除 TBI 小鼠中的Ly6c+单核细胞，发现联合用 Ly6c 和 αPD-L1 阻断抗体可以显著地抑制肿瘤成长。上述结果表明，骨髓细胞在衰老环境下加剧免疫抑制特点，同时诱导机体对免疫治疗的抵抗。

图片来源：Nature communications

综上所述，在免疫细胞健康受损的状况下，ICI 的应用潜力或许会遭到限制。该研究发现癌症免疫疗法的效果因小鼠体内衰老细胞的积累、治疗诱导衰老的背景而减少，机体对免疫治疗的抵抗与肿瘤内 CD8+ T细胞积累及活化的降低有关。因此，在用 ICI 之前同意抗衰老药物治疗可能提升癌症免疫疗法的有效性。

展望

免疫检查点抑制剂（ICIs）优化了肿瘤病人的治疗方案，很大地推进了恶性肿瘤的药物治疗进步进程。截至现在，18 款 ICIs 在中国上市，包含 10 个 PD-1 抑制剂，6 个 PD-L1 抑制剂，1 个 CTLA-4 抑制剂，1 个 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体。这类 ICIs 在抗肿瘤临床治疗中中获得了显著的疗效，拯救了无数人的性命。然而，约 50%-75% 同意 ICIs 治疗的癌症病人对免疫治疗产生耐药性或在几年后复发，紧急地缩短了存活期。

因此，进一步分析 ICIs 的治疗机制对于攻克免疫治疗耐药性具备要紧意义。诚如上文所提，部分人群对 ICIs 治疗产生耐药性或复发，怎么样提升 ICIs 的有效性和安全性是亟待解决的科学问题，也是现在肿瘤免疫治疗范围的热门问题。

2022 年 5 月，中国临床肿瘤掌握免疫治疗专家委员会发布了《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》。该共识基于中国特殊人群特点和既往已发表的数据，聚焦七大类特殊人群，提出了十条专家共识。其中七大类特殊人群包含自己免疫成人两性疾病（人工智能Ds）病人、HBV/HCV/HIV 携带者及结核（TB）病人、老年病人、同意实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）病人、胸腺肿瘤（TETs）病人、随着用药病人、主要脏器功能不全及体能情况评分≥2 分病人。

共识指出这类病人常常被排除在 ICIs 临床试验以外，其应用 ICIs 的有效性和安全性数据仍很缺少，致使实质临床治疗中困难重重，合理化地用 ICIs 治疗对延长病人存活期具备要紧用途。因此，针对病人自己健康情况指定个性化和全程化的 ICIs 治疗极为要紧，期待本研究尽快应用于临床造福人类！

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