痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，是一大类疾病的总称，如阿尔兹海默症、额颞叶痴呆、克雅病、路易体痴呆、血管性痴呆或脑外伤性痴呆等等。

痴呆从无症状到完全发病可能要历程很多年时间，临床上以缓慢出现的智商衰退为主要特点，并随着有不同程度的人格或性格的改变，如兴趣减少，变得淡漠；社会功能受损，出现幼稚行为；情绪不稳定，或焦虑或抑郁或暴躁等等。因为痴呆的成因复杂，神经病变致使的痴呆更是尚未能发现病因，因此痴呆的特效药迟迟未能问世，现在临床上也只能以改变认知和对症治疗为主，同时辅助以生活护理康复方法。

也因没对症的药物，怎么样正确判断一个人将来会不会痴呆也就成为了一个十分要紧的问题。得益于测序技术的进步，基于血液的生物标志物可能可以作为一个最好的早期筛查痴呆的工具。

日前，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队，与复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队在 Nature aging 期刊上发表了题为 Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults 的研究论文。

****研究团借助大规模蛋白质组学剖析和AI算法，发现 GFAP、NEFL、GDF15 和 LTBP2 这 4 种血浆蛋白在不相同种类型的痴呆症中都是与疾病最有关、风险最高的蛋白。基于这 4 种蛋白或有望提前 15 年预测痴呆的发生。

研究团队从英国生物银行（UK Biobank）获得了 52645 位成年人的血液样本数据，其中有 1417 位成年人在采样 14 年后被确诊为痴呆，包括全因痴呆（All-cause dementia，ACD）、阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）。

在这类数据样本中，研究团队总共比对了 1463 个血浆蛋白，初步发现（图1，model 1）与 ACD 高度有关的血浆蛋白有 186 个，与 AD 高度有关的血浆蛋白有 16 个，与与 VaD 高度有关的血浆蛋白有 139 个。研究团队考虑到蛋白间的相互用途和协同效应等，进一步剖析发现（图1，model 2），GFAP、NEFL、LTBP2 和 GDF15 在三种痴呆症都具备显著有关性。

图1 血浆蛋白与痴呆症的有关性剖析

这类风险蛋白的发现为研究团队提供了预测痴呆症发病概率的工具，如研究团队发现血浆中 GFAP 含量更多的成年人罹患阿尔兹海默症的概率比 GFAP 含量在基准线的成年人高了 2.91 倍（图2）。

GFAP 蛋白主要表达在大脑中的星形胶质细胞中，是为其提供结构支持的一类蛋白，在过往的研究中一般被作为星形胶质细胞的标志物，也有越多越多的研究觉得其可以作为阿尔兹海默症的生物标志物。

图2 GFAP 蛋白对临床阿尔兹海默症确诊的风险预测

更要紧的是，研究团队发现这类风险蛋白早在痴呆症确诊前 15 年就已经表现出了高于正常值的现象。特别是在阿尔兹海默症的预测上，GFAP、GDF15 和 NEFL 表现出了与正常值的显著差异（图3）。这也意味着，通过这几种蛋白，可以提早十余年预测痴呆症的发作，从而可以达成对痴呆症的提早筛查和干涉，帮助减轻甚至预防病人的症状。

图3 血浆 GFAP 蛋白含量在阿尔兹海默症确诊前随时间变化的轨迹。红线：AD 确诊组；蓝线：正常对照组

总的来讲，研究团队展示了 GFAP、NEFL 和 GDF15 提前十余年预测痴呆症风险的潜力，并着重强调了 GFAP 的重要程度。GFAP 有哪些好处是它对于早期痴呆症的诊断具备最强的特异性，多个研究均报道了其在血浆中上升的现象，并且对于非痴呆类的其它神经退行成人两性疾病 GFAP 在血浆中的水平一直保持在正常值左右。坏处是 GFAP 没办法区别阿尔兹海默症和非阿尔兹海默症痴呆。

研究团队革新性地用了数据驱动（data-driven）的蛋白组学方案剖析，结合迄今为止最大的研究队列和长达 14 年的跟踪数据，发现了预测痴呆症的要紧血浆蛋白生物标志物。研究团队不但有力地支持了 GFAP、NEFL 和 GDF15 在预测痴呆症上的重要程度，也挖掘了一个新的生物标志物 -LTBP2。这对筛查痴呆症高风险人群和早期干涉具备要紧意义。

据悉，部分体检医疗机构已与研究团队获得联系，探讨将有关测试加入体检项目的可能性，假如所有顺利，有望半年后即可应用到临床测试中，用以筛查痴呆症高危人群。

下一步，团队将围绕国内的阿尔茨海默病等失智症的风险人群队列拓展数据采集和交叉验证，针对国内人群队列的基线水平对有关数据作出矫正，开发出比较适合国内人群队列的阿尔茨海默病等痴呆症预测数据模型。

参考文献：

[1] Guo Y, You J, Zhang Y, Liu WS, Huang YY, Zhang YR, Zhang W, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging. 2024 Feb;4(2):247-260. doi: 10.1038/s43587-023-00565-0. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38347190.

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